一天使其他人回避后对陈以勤和高拱说：“听说太子殿下近来疑心，他说过皇上父亲什么吗？”高拱故意用一些戏谑的话来回答，陈以勤听后（对严世蕃）正色说：“你从哪里听到这些话？”严世番默然离去，裕王府这才安定下来。陈以勤担任讲官九年，有辅助保护的功劳，却深深藏匿自己，裕王曾经写“忠贞”两个字赐给他。父丧期满服除，回来后仍担任侍讲学士，掌管翰林院。穆宗即位，陈以勤以太子旧臣的身份，分条呈上谨慎开始行政的十件事情。他陈述收揽权利、听取谏言尤其恳切。皇帝下诏嘉奖他的忠心诚恳。穆宗朝讲很少驾临，政事无法裁决，身旁受宠的人多因为宫内的降旨获得厚恩。陈,勤请求皇上振奋精神、修明政教，皇帝内心触动，想有所举动，最终被内侍阻止，奏疏也留在宫中。四年分条呈上时政因循守旧的弊端，请求慎重提升任用。皇帝嘉奖他，下交有关部门商议。高拱掌管吏部，厌恶陈以勤说的侵害自己的职分，停止了他的奏疏 不用，所用的只有都察院商议施行惩治赃官一事而已。起初，陈以勤入值内阁，徐阶任首辅大臣，而高拱刚刚被任用，朝廷士大夫各有所依附，相互攻击。陈以勤中立无所朋比，也不偏私某人，直到徐阶和高拱离去，没有诋毁他的人。到高拱再次入内阁，与赵贞吉相互倾轧，张居正又从中间构陷。陈以勤与高拱是旧罔僚，赵贞吉是他的同乡，而张居正又是他举荐的，揣度不能为他们调停，恐怕最终不会被众人所容，极力称痛请求罢免官职。于是，升任为太子太师、吏部尚书，赏赐乘坐驿站快车还乡，诏令他的儿子陈于陛担任编修侍奉皇上出行。之后两年，高拱被驱逐，仓皇出国都城门，慨叹说：“陈以勤，是明哲保身的人啊。”陈以勤归乡十年，七十岁了。皇帝又送发宫廷中的银币，命令陈于陛快速回乡赏赐他，并且敕令主管官员慰问。又过了六年，去世。追赠太保，谥号为文端。
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