高骈慑于黄巢威势，又与中宦田令孜有怨，故坐守扬州，拥兵十余万，保存实力。黄巢军入长安时，唐僖宗急调高骈勤王，他不服朝廷节制，割据一方。唐朝之亡，和高骈有很大关系。中和二年（882年）正月，僖宗以王铎兼中书令，充诸道行营都统，高骈有才，听到王铎加封都统，颇不以为然，写诗《闻河中王铎加都统》讽之：“炼汞烧铅四十年，至今犹在药炉前；不知子晋缘何事，只 学吹箫便得仙。”同年，朝廷罢免高骈诸道兵马都统﹑盐铁转运使等职。
　　高骈晚年昏庸，信神仙之术，重用术士吕用之、张守一等人，付以军政大权。吕用之专断独行，动辄谮毁诸将﹐乃使上下离心，淮南将领毕师铎恐惧，中和五年（885年）遂反，高骈召宣州观察使秦彦助战。
　　光启三年（887年），毕师铎出屯高邮，联合诸将攻扬州，高骈派人向杨行密求救，未至，城陷，高骈被囚，不久被秦彦、毕师铎所杀，杨行密得知后，命令全军将士为高骈穿孝，大恸三日，后发兵杀秦、毕二人。罗隐曾写诗讽刺高骈好神仙之术。