长庆元年（821），于寒门好友贺拔（基）一同考取进士，任殿中侍御史。不久征召到义成节度使李听府衙，李听面见后，非常满意。迁右拾遗，出任河东、义滑、邠宁三府掌书记试大理评事，辅助李听，以办事干练闻名。御史中丞高元裕荐为侍御史，再转左司员外郎。大和七年（833），白敏中丁母忧，退居下邽故里。唐武宗久闻白居易之名，急欲召用。当时白居易患病，宰相李德裕极力反对武宗重用白居易。乘机向武宗奏道：“白居易有病，不便朝事，其堂弟白敏中文辞类其兄居易，重友情，且有器识。宜召用。”武宗允准，即诏令白敏中为翰林学士。迁中书舍人，累至学士承旨，兵部侍郎。
　　会昌六年（846），白敏中出任同平章事（宰相），迁中书侍郎，兼刑部尚书，集贤史馆大学士。大中元年（847）唐宣宗即位，加拜白敏中为尚书右仆射，授金紫禄大夫，封太原郡开国公。李德裕嫉贤妒能，积怨甚多，宣宗深恶之。白敏中力助宣宗将李德裕贬崖州刺史（治所在今海南省琼山县东南），其党羽贬出京师。当时授到不少人非议，但白敏中深得宣宗信任，五年十三次升迁，位居四辅之首。一天，宣宗欲知百官名数，便问令狐陶（任翰林学士）。令狐陶答道：“六品以下官员，官卑数多，皆由吏部注拟；五品以上官员，则由朝廷制授，名有籍册，名曰‘具员’。”于是，宣宗命白敏中作《具员御览》。白敏中不辞劳苦，夜以继日，编撰成《具员御览》五卷 ，置于宣宗案上，供宣宗考察大员时参阅。
　　大中五年（851）二月，唐宣宗以南山、平夏党项叛乱久未平息，颇厌用兵，召集群臣商议对策。辅政大臣崔铉建议，宜遣大臣镇抚，宣宗允其言。三月，任命白敏中为司空，同平章事，充招讨党项行营都统、制置等使，南北两路供军使，兼邠宁节度使。白敏中奏请参考裴度故事。裴度，唐朝大臣。宪宗派他宣谕田弘正归顺后，督师攻破蔡州（治年在今河南省汝南县），河北藩镇相继臣服，平息了藩镇割据。以此事为例，择廷臣为将佐，镇抚党项，恩威并用，宣宗允准。遂以左议大夫孙景商为左庶子，充邠宁行军司马；知制诰蒋伸为右庶子，充节度副使，发兵征讨党项。
　　这年初，宣宗命白敏中为万寿公主选婿，白敏中举荐新科进士郑颢。当白敏中得知郑颢成卢氏婚将授室时，立即作罢。郑颢行至郑州，堂帖追还。郑颢心中非常怨恨敏中，由是数毁白敏中于朝廷。白敏中在赴镇统兵讨党项前，对郑颢毁谤心中不安，向宣宗奏道：“郑颢不乐尚主，怨臣入骨髓。臣在京师，无如臣何；今臣外出，郑颢必借机中伤中我，臣死无日矣！”宣宗道：“朕知之久矣，卿何言之晚耶！”遂命左右于禁中取出一小柽函，授予敏中，说：“此皆郑颢诬陷卿之书笺也，朕若相信，岂任卿以至今日！”敏中心中乃安。回到府中，置柽函于佛前，焚香事之。
　　一日，宣宗御驾安福楼，为白敏中出镇颁玺、书谕，饯行，礼如裴度讨淮西时一样。白敏中率军行至宁州（治所在今甘肃省宁县）三交谷，与党项叛军交战，歼敌9000余众。对迫于饥寒出山、穷无归所愿革新向化的兵卒，奉谕于银夏境内授予闲田，抚如赤子，从前恶行一概不予追究。若复入山林，不受教令，则诛讨无赦。并对灵、夏、邠、鄜四道百姓，减免租税三年，惠及广大百姓。八月，白敏中奏报南山党项请降。时用兵岁久，国用颇乏。宣宗诏赦南山党项，使之安业。白敏中受降后，说服党项将卒，皆弃兵择业安居。